(本文轉載自科學月刊: https://www.scimonth.com.tw/archives/10955)
作者： 徐丞志／臺大化學系副教授、雷文虎克生物技術創辦人兼執行長；現任臺灣質譜學學會理事，專長為分析化學與生醫質譜。
如果你還沒有聽過大名鼎鼎的「瘦瘦筆」善纖達（Saxenda），那你就真的落伍了！全球生技產業與資本市場，近幾年瘋狂地追逐類似善纖達的減重藥物。舉幾個近期的新聞標題
•〈工商時報〉（2023年5月25日）：「研發該針劑的丹麥藥廠諾和諾德（Novo Nordisk）股價近半年飆漲40％，市值衝上3260億美元，成為全球第二大藥廠。」
•《今周刊》（2023年12月13日）：「根據花旗分析師預測，至2035年，減重藥的年營收可望達710億美元，巴克萊更看好達1000億美元。」
接下來就讓我們介紹一下這些創造了大量話題、製藥界最明星的「類升糖素胜肽－1」（glucagon-like peptide-1, GLP-1）吧！
協助身體降血糖GLP-1的功能與應用
瘦瘦筆雖然長得有點像胰島素注射筆，但實際上卻是學名為利拉魯肽（liraglutide）的多肽藥物，也是GLP-1的化學修飾類似物。
GLP-1是一種由腸道特定細胞（L細胞）所分泌的多肽荷爾蒙腸泌素（incretin）。在進食後，GLP-1能促進胰島素分泌以調節血糖濃度。食物中的脂肪、蛋白質、碳水化合物可誘導L細胞分泌GLP-1，接著經由血液運送GLP-1到胰臟，進而刺激胰島素分泌、抑制升糖素（glucagon）的濃度，以降低血糖。以上機制是GLP-1在醫學領域最初被了解的功能，因此一開始開發出來的GLP-1藥物主要被應用於第二型糖尿病的治療，這類藥物又稱為GLP-1受體促效劑（GLP-1 receptor agonist）。
然而，GLP-1的半衰期很短、大約只有兩分鐘，主因是它會被體內普遍存在的DPP4（dipeptidyl peptidase-4）酵素分解，避免身體累積過多的GLP-1而影響其他重要的生理機能。如果我們合成與身體分泌的內源GLP-1一模一樣的多肽，下場就會跟內源性的GLP-1多肽一樣，在血液中撐不到兩分鐘就被體內酵素降解，因此不能作為藥物使用。因此如何以化學修飾的方法改造GLP-1，製造出有相同功能、可以在身體長時間作用的藥物，成為利用GLP-1控制第二型糖尿病患者血糖，或是抑制食慾的重要課題。
由丹麥諾和諾德藥廠推出的利拉魯肽，針對人類GLP-1的胺基酸序列做了少部分的修改或修飾。在研發過程中，科學家首先須確定哪些位置碰不得，不能失去藥物與細胞上對應的受體之間的親和性，但也不能擁有太高的親和性，反而阻礙了GLP-1執行任務而變成拮抗劑；然後再開始脂肪化可以更動的位置，延長多肽血液循環時間。脂肪酸除了稍稍增加被降解的立體障礙，更會將脂肪化後的多肽與白蛋白緊密結合。因此在身體內被降解一半的時間變長，並可以在血中緩慢釋放。
被脂肪修飾過的liraglutide與人類的GLP-1胺基酸序列仍有約97%相似度，但它在身體內被DPP4酵素降解的時間，卻從原本內源性GLP-1的兩分鐘，大幅增加到13小時。而更新版本的GLP-1多肽類似物Ozempic（學名為司美格魯肽，semaglutide），更是將被降解一半的時間再延長到一周，因此semaglutide也被核准用於治療第二型糖尿病。
GLP-1與減重的關係
GLP-1受體除了分布在胰臟，也出現於胃、中樞神經系統，在此處的GLP-1受體接受刺激，具有延緩胃的排空速度、抑制食慾並增加飽足感的作用，這樣的特性也被藥廠應用於減肥藥的開發。在一項大規模的臨床試驗中發現到，接受liraglutide治療的受試者，一年平均減重約八公斤，而對照組只減輕約三公斤。經由統計分析，證明了liraglutide的減重效果，更使它一下子成為全球醫藥界的當紅炸子雞，現階段大部分施打liraglutide的人並不是為了治療第二型糖尿病，僅是單純為了減重。
儘管瘦瘦筆被稱為減肥神藥，然而使用GLP-1受體促效劑也存在副作用，最常見的副作用包括噁心、想吐、腹瀉。產生這些副作用最有可能的原因，是中樞神精系統受到過度刺激。因此使用GLP-1受體促效劑治療的病患，生活品質還是可能會受影響，而藉此成功減重也並非一勞永逸，在停藥後有可能會復胖。
（Photo: Adobe Stock）
減少副作用，從腸道菌下手？
近年來的研究已經證明，腸道菌相與許多疾病的發生具有相關性，包括前兩段提及的糖尿病及肥胖症。GLP-1是從腸道細胞所分泌，腸道菌生活在腸胃道，當然也會影響GLP-1的分泌。目前已知腸道菌會製造出許多促進GLP-1分泌的小分子代謝物，像是短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid），例如乙酸、丙酸、丁酸等次級膽酸（secondary bile acid），以及色胺酸代謝物（tryptophan metabolites）。除了這些小分子代謝物，有的腸道菌也會分泌特定的胜肽，刺激腸道L細胞分泌GLP-1。
此外，目前最被高度關注的次世代益生菌Akkermansia muciniphila（AKK），已於動物實驗證明可改善肥胖和第二型糖尿病，並促進腸道屏障功能。在2021年有一項研究發現，AKK也會促進GLP-1的分泌。給予肥胖小鼠AKK活菌14週後，在每日攝食AKK活菌的小鼠血液中，經飲用糖水所誘導的GLP-1濃度比沒有攝取AKK活菌的小鼠來得高。有攝取AKK活菌的肥胖小鼠，體重比沒有攝食AKK活菌的小鼠來得輕，血糖調控表現也較佳。在此研究中發現到，AKK會分泌一段被命名為P9的胜肽，P9胜肽除了可以刺激L細胞分泌GLP-1之外，還可降低肥胖小鼠的體重及改善血糖調節。
雖然尚需更多的臨床試驗證明，但目前世界各國團隊的研究顯示，從腸道分泌的內源性GLP-1結構較為「天然」，不像GLP-1受體促效劑可在體內存在這麼久。因此有人提出，透過改變腸道菌相促進GLP-1的分泌，有機會降低像是噁心、想吐、腹瀉等副作用的出現。此外，國外已經有廠商結合多種益生菌，包括會產生P9及丙酸的AKK、會產生丁酸的Clostridium butyricum與Bifidobacterium infantis，推出了宣稱可增加GLP-1分泌的益生菌產品。
GLP-1產品的未來發展趨勢
現今，除了GLP-1受體促效劑，也有團隊正在開發結合其他腸泌素受體促效劑的減重療法。目前的臨床試驗結果顯示GLP-1受體促效劑搭配其他腸泌素促效劑的減重效果更佳，例如禮來（Eli Lilly）藥廠推出單一分子可活化GLP-1受體與胃抑制胜肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）受體的替爾泊肽（trizepatide）。但是，trizepatide也與其他GLP-1受體促效劑一樣，常見的副作用有噁心、腹瀉及消化不良。許多這類改造過後的「非天然」GLP-1，因為出現嚴重副作用的案例，而逐漸失去了大眾關注的目光。
與此同時，有愈來愈多的證據顯示，腸道菌可以促進腸道內天然的GLP-1及其他腸泌素，例如GIP的分泌，這也暗示了若能改變腸道菌相，將有機會打造所謂的「易瘦體質」使減重效果更持久，並且使病患免於忍受使用藥物減重那些讓人不舒服的副作用。
腸道健康，人就健康。讓我們期待科學的不斷進步，讓人類有一天都能「腸命百歲」
